自然な感染後のワクチン接種 する？ しない？ するならいつする？

 接種時期選定の参考 （新）

　3-8．ワクチンの接種時期を選ぶ

　3-8-1．いつでも打ってよいワクチン
　3-8-2．コロナワクチンは接種時期が重要
　3-8-3．コロナ用の弱毒化生ワクチン

　3-8-1．いつでも打ってよいワクチン

　医療関係の学生は、病院実習の準備として「麻疹（はしか）、風疹（ふうしん）、水痘（みずぼうそう）、流行性耳下腺炎（ムンプス）」の抗体価を測定し、抗体が少ないときはそれぞれのワクチン接種を受けます。

　これらのウイルスはコロナ SARS-CoV-2 と異なって 変異が少ない ため感染やワクチン接種でできた 抗体が長期間有効 に働きます。

　しかも接種するのは 弱毒化生ワクチン なので、本物の感染後に近い総合的にバランスのとれた免疫ができます。

　学生たちは、実習開始に間に合うように計画を立てて接種を受けています。

　参考：医療関係者のためのワクチンガイドライン　第2版・第3版 （日本環境感染学会）

　3-8-2．コロナワクチンは接種時期が重要

　コロナ SARS-CoV-2 は特にスパイクのＲＢＤヘッド近傍（：強い中和抗体が結合する部位）は変異が多く、ワクチン接種で作られる抗体は無駄になる可能性も大きいので、接種による利益を受けるためにはワクチンの種類や接種時期・接種回数を慎重に選ぶ必要があります。

　まだ（2024年現在）、弱毒化生ワクチンという選択肢は無いので、ここではｍＲＮＡワクチン（初期型 ～ レプリコン型）を接種するものとして説明します。

　最初に、「3-1．免疫学の基礎」～「3-7．ワクチン接種したのになぜ感染したのか」において得た免疫学的な要点、ｍＲＮＡワクチン接種時期や回数を考えるうえで重要な要点を列挙します。

• 　抗体は、ウイルスの感染防止（IgＡ）、血行性伝播の防止（IgＧ）において最も強力な能力を持つ武器である（・・・そのためウイルスは、抗体を無力化する能力を発展させた）。
  　
  • 　理由は不明であるが、ヒトの免疫系は自然なコロナ感染時にも抗体を積極的に作らない傾向を持っている。抗体を産生する時は IgＡ も IgＧ も産生する。粘液中の IgＡ は感染予防に役立つ。
    　
  • 自然なコロナ感染時に抗体を産生する時は IgＡ も IgＧ も産生する。粘液中の IgＡ は感染予防に役立つ。
    　
  • 　理由は不明であるが、ｍＲＮＡワクチン接種では十分な量の IgＡ 産生を誘導できない。そのためｍＲＮＡワクチン接種は、感染予防には役立たない。
    　
  • 　コロナに対する抗体産生は何年も続くことはない。麻疹（はしか）では１０年以上続くが、違いのおこる理由は不明である。
    　
• 　コロナウイルス SARS-CoV-2 は特にスパイクのＲＢＤヘッド近傍（：強い中和抗体が結合する部位）の免疫回避変異が多く起こりやすい。
  　
  • 　自然な感染あるいはワクチン接種によってスパイクに対する中和抗体が産生されても、ウイルスの免疫回避変異によって中和能力がすぐに低下・消失していく。中和抗体の賞味期限は半年間（長くて１年間）である。
    　
  • 　ｍＲＮＡワクチンの作る抗原としてスパイク全体を用いるよりも、ＲＢＤだけを用いた方が幅広い変異に対応できる抗体群が作られる。この逆説的な効果は親和性成熟による。
    　
• 　コロナに感染した時やワクチン接種時には免疫刷り込み（≒ 抗原原罪）が起こる。
  　
  • 　初めてのコロナ感染時に産生される抗体はスパイクのＲＢＤヘッド近傍に対する抗体を含むため、感染株に対して強い中和作用を持つが、２回目以降の感染時に産生される抗体は免疫刷り込み（≒ 抗原原罪）の影響を受け、大きく変異した部位に対する抗体は産生されない。ＲＢＤヘッド近傍は変異多発部位であり、２回目以降の感染では抗体による中和効果が著しく減弱する。
    　
  • 　何年か前の流行株の抗原性を持つワクチン接種で作られる抗体は、その流行株および少し変異したウイルス系統には強い中和作用を持つが、大きく変異したウイルス系統には無効である。
    　
  • 　最後の感染（または接種）のあと何年経過すれば、免疫刷り込み（≒ 抗原原罪）が起こらなくなるかは不明である。
    　
• 　中和抗体（感染拡大を防ぐ抗体）以外の抗Ｓ抗体でも、ウイルスに結合することができれば「オプソニン化による貪食促進」や「補体によるウイルス溶解 virolysis」などによる抗ウイルス作用を期待できるが、その効果は病勢に影響を与えるほど大きなものではない。
  　
• 　抗原を認識する仕組みが大きく異なっているため、液性免疫（抗体）と比べて、細胞性免疫は変異の影響を受けにくい。
  　
  • 　ｍＲＮＡワクチン接種は、細胞性免疫も強化できる。
    　
  • 　自然な感染では、感染細胞内でウイルスが産生するあらゆるタンパクに対する細胞性免疫が強化されるが、ｍＲＮＡワクチン接種（初期型）で強化されるのはスパイクに対する細胞性免疫のみである。
    　
• 　濃厚接触を繰り返してもコロナに感染しない人には次のような免疫学的な特徴が認められている。
  　
  • 　抗体は持っていない。
    　
  • 　スパイクなどウイルス粒子を構成するタンパクではなく、ウイルスＲＮＡ複製を担うタンパク（このタンパクは変異が少ない）を標的とする細胞性免疫が強化されている。（したがって、濃厚接触により無症状感染は起こしていると考えられる）
    　
  • 　液性免疫（抗体）に比べて変異の影響を受けにくい細胞性免疫でさえ、変異の多いスパイクを避けて、変異の少ないタンパクを標的としているのは、免疫系が徹底的に効率を追求する仕組みを持っている可能性を示唆している。
    　
• 　健康な人について抗体を中心に免疫の構築を用意することは、コロナに対しては戦略的に上策でない可能性が大きい。
  　
• 　コロナ SARS-CoV-2 の産生する多くのタンパク（スパイクを含む）は、様々な毒性を持っている。
  　
  • 　コロナ感染によって免疫力は著しく低下する。感染を繰り返すとその効果は蓄積して大きくなる。
    　
  • 　弱毒化していないスパイクをそのまま抗原として用いたワクチンの接種は、スパイクによる毒作用をもたらす（・・・ワクチン接種後に何らかの理由でスパイクの持続的な大量産生となった個体では、強い影響を受ける）。
    　
• 　コロナ感染で強化された獲得免疫（細胞性免疫や液性免疫が含まれる）は、理由は不明であるが１年～１年半で衰退し、抗体産生もなくなる。
  　
• 　コロナ感染の予後は、感染直後の自然免疫系の初動が早くて大きいほど良い。
  　
  • 　若者は感染直後の自然免疫の立ち上がりが早くて大きいため、すぐに高熱が出る。そして治りも早い。
    　
  • 　免疫の衰えた高齢者や何らかの理由で免役の抑制された人は、自然免疫の初動が遅く弱いので不利である。
    　
  • 　感染後、最初の発熱は、よほどの高熱でない限り下げない方が良い（が、著しい高熱は下げないと危険である）。
    　
• 　ｍＲＮＡワクチン接種には、他のワクチンと比べて深刻な副作用が多い。
  　
  • 　心筋炎や血管炎、免疫変調（→免疫低下→易感染性）のように、程度の差はあれ、ほぼ全員におこる副作用がある。
    　
  • 　大動脈解離や自己免疫疾患のように、１部の人だけにおこる副作用がある（当たるか当たらないかはロシアンルーレット）。
    　
  • 　深刻な副作用に当たった場合に、十分な補償は得られない。接種は任意であり、自己責任となる。
    　

　ｍＲＮＡワクチン（初期型）を積極的に推奨しなければならない免疫学的な理由はひとつもありませんが、諸事情があってｍＲＮＡワクチン（初期型）を接種する予定の人が、少しでも接種の恩恵を受けることができるような工夫を紹介します。

　免疫刷り込み（≒ 抗原原罪）をうまく利用して免疫を高める時期を上手に選ぶことができます。

　たとえば、来月から２か月間アメリカへ行く計画があるとします。アメリカでは「トランプ株」が流行していて、「トランプ株用のｍＲＮＡワクチン」接種が行われているとします。

　日本で「トランプ株用のｍＲＮＡワクチン」を１回接種しても免疫刷り込み（≒ 抗原原罪）のため「トランプ株」用の中和抗体は産生されません。しかし、メモリー細胞は用意されます。

　粘液中の IgＡ も、血液中の中和抗体 IgＧ も無い状態なので、アメリカでの感染予防力はほぼ無い状態ですが、「トランプ株」に感染した時は迅速に共通エピトープに対する中和抗体が産生され、重症化を防いでくれると期待できます。

　もし日本で「トランプ株用ｍＲＮＡワクチン」を２回接種しておけば、１回目と２回目の共通抗原に対する抗体として「トランプ株」用の中和抗体もたくさん作られるので、アメリカでの感染予防もある程度は期待できます。２回接種してもｍＲＮＡワクチンでは IgＡ が作られないので、強力な感染予防は期待できないでしょう。

　２回接種法には問題が２つあります。

　問題のひとつは、コロナの変異が速すぎて、そううまくタイミングが合うことはめったにないだろうということです（トランプ株流行が大きく異なるプーチン株流行に代わっていたり）。

　もうひとつの問題は、「トランプ株用ｍＲＮＡワクチン」１回目接種と２回目接種の適切な間隔が不明だということです。

　コロナの感染歴も接種歴もない状態でのｍＲＮＡワクチン接種（ファイザー）は、３週間の間隔を空けました。１回目と２回目を併せて初回接種と呼びます。

　しかし、過去に感染歴や接種歴がある状態での接種であって、１回目と２回目の間隔が３週間と短い場合、過去の感染や接種による免疫刷り込み（≒ 抗原原罪）を乗り越えて新しい抗原に対する中和抗体を作ることはない可能性が大きいと考えられます。

　その理由を説明します。

　令和3年2021年の5月頃、私はひとりの看護師と出会いました。ｍＲＮＡワクチン接種を２回受けたあとに、職場で抗体検査を受けたが、抗体はできていなかったそうです。

　ワクチンを接種するたびに腹痛があったと言うので、詳しく話を聞くと、どうやら「おなかのコロナ」に罹っているときにｍＲＮＡワクチン接種を受けたようでした。

　当時の私は免疫刷り込み（≒ 抗原原罪）の知識に乏しかったので、コロナ感染でみられる抗体を作らない傾向が強く出たのではないかと疑いましたが、改めて見直すと、これは「おなかのコロナ」感染後の免疫刷り込み（≒ 抗原原罪）だと理解できます。

　先行するコロナ感染（または接種）による免疫刷り込み（≒ 抗原原罪）を乗り越えて新しいスパイクに対する抗体を産生するためには２回の接種が必要ですが、１回目と２回目の感覚をおそらく数カ月以上空けないといけないでしょう。具体的に何カ月間空けるとよいのかは、臨床治験等のデータが無いので不明です。

　何ヶ月も、もたもたしているうちにトランプ株流行はプーチン株流行に変わってしまうでしょう。

　ｍＲＮＡワクチン（初期型）は結構ヤバい副作用をわりと多く持っています（・・・ロシアンルーレットなので当たらなければ大丈夫？ ただし長期的副作用についてはまだ実験中！ なので経験的保証もありません）。

　ｍＲＮＡワクチン接種は、得られるメリットとデメリットをよく天秤に掛ける必要があるでしょう。

　そういうことはまったく気にならないという人は、ｍＲＮＡワクチン接種によってコロナに対する細胞性免疫が少し強くなる効果は期待できるので、たとえば「最後のｍＲＮＡワクチン接種からもう２年が経過して、その効果も落ちてきた。２か月後のダボス会議には是非とも出席したいので、そろそろ次のｍＲＮＡワクチン接種をおこなっておこうかな」といった考えで接種時期を決めるのも良いでしょう。

　イヤな副作用のことを無視できない人は、とにかく感染予防策をしっかりとするのが良いでしょう。

　「3-8-3．コロナ用の弱毒化生ワクチン」で紹介する生ワクチンが実用化されると、ｍＲＮＡワクチンは消えるでしょう。

　・・・・・ｍＲＮＡワクチンを消滅させないような工夫がなされる可能性はあります。

　◆　午前中接種の方が免疫系の反応が大きい？

　中身を詳しく見ていないのですが、BCG、インフルエンザワクチン、コロナワクチンなどは午後に接種するよりも午前中に接種した方が、免疫系の応答が大きくなるという研究結果が発表されています。

　なお、免疫反応は「大きいことはイイことだ」とははなりません。

　ワクチン開発時には、いつ接種しても十分な免疫が得られるように投与量が調整されています 😄

　もし１回目午前中に接種したら反応が強すぎたという方は、２回目は午後を選んで接種すると反応をほどよく弱めることができるかもしれません。

　The circadian immune system Sci Immunol. 2022 Jun 3;7(72):eabm2465. doi: 10.1126/sciimmunol.abm2465. Epub 2022 Jun 3.

　3-8-3．コロナ用の弱毒化生ワクチン

　あらゆる面で総合的に優れているのが「弱毒化生ワクチン」です。

　その開発もおこなわれているようです。

　安全性も高く、本当に優れた弱毒化生ワクチンの開発には数十年を要するようです。

　（重症化リスクを持たない）健康な人にとって、スパイクに対する中和抗体を準備することなどは、どうでもよいのです。

　「3-4-3．感染しにくい人の免疫」で紹介していますが、濃厚接触を繰り返しても発症しない人々は、もちろん自然免疫は人並み以上に強いのでしょうが、知らないうちに感染して獲得免疫系が立ち上がっているようです。その際に抗体を産生するのではなく、ウイルスＲＮＡの複製を担うタンパクを標的とした細胞性免疫を強化していることが明らかとなりました。

　ＲＮＡ複製を担うタンパクは変異が少なく、武漢株のものであろうと、オミクロン株のものであろうと、かまいません。

　ここで陰謀論的なことを述べておくと、ｍＲＮＡワクチンをポンコツ扱いにしてしまう「弱毒化生ワクチン」の開発は、巧みな妨害を受ける可能性が心配されます（そういう時代です 😅）。

　A single-dose intranasal live-attenuated codon deoptimized vaccine provides broad protection against SARS-CoV-2 and its variants

　日本でも「弱毒化生ワクチン」の開発に取り組んでいるようです。

　こちら（↓）は大阪大学による弱毒化生ワクチン開発研究の紹介です。

　Immunogenicity and safety of a live-attenuated SARS-CoV-2 vaccine candidate based on multiple attenuation mechanisms